服务团支招｜老药新用若干法律问题的思考
时间: 2020-03-19 访问量：1,141
2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎疫情洪水猛兽般突然袭击了中国和全球诸多国家。在此之前，全球共发现 6 种可能感染人类的冠状病毒，此次冠状病毒被列为第 7 种冠状病毒。新冠病毒前所未有，传染性极强，而且非常狡猾，目前尚无专门预防和治疗的药物，要在短时间内研制出对症的新药是极其困难的事。在此情形下，世界各国的医疗团队不断加强对现有药品的研究，筛选、测试出一批可用于临床治疗新型冠状病毒肺炎的药品。国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中推荐的几种治疗药物包括从SARS-CoV 和 MERS-CoV 等感染的临床经验中筛选出来的α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔和已经面世70多年的磷酸氯喹等。最受世人瞩目的是瑞德昔韦，这种为治疗埃博拉病毒所研发的药物，被认为是唯一可能治疗新型冠状病毒肺炎的特效药。我国的一批中成药也进入了新冠肺炎的诊疗方案当中，适用于不同医疗阶段的不同症状。一个个熟悉或陌生的老药名字不断出现在人们眼前，老药新用成为抗疫的热点话题之一。
一、什么是老药新用？
开发已有药物原有适应症以外的新用途称为“老药新用”。“老药”不仅局限在已有市售药物，还包括曾经或现处于临床前或临床研究中潜在的候选药物。
最典型的老药新用实例为阿司匹林和二甲双胍。阿司匹林原本是解热、镇痛、抗风湿药，随着深入的研究，发现它还具有降低血液黏稠度等作用，可用来防治心肌梗死等病症，在结直肠癌、肝癌、肿瘤、感染病、神经性疾病、心脑血管早期急性呼吸窘迫综合征、女性不孕症和习惯性流产等诸多方面均有疗效。二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的药物。近年来的研究发现，二甲双胍还有一些潜在的作用，如抗肿瘤效果，延缓衰老的效果，心血管保护作用、神经保护作用或选择性治疗多囊卵巢综合征。
二、老药新用的优越性
与新药研发相比，老药新用体现出以下优越性：
1、开发时间较短
新药研发周期长，从实验室开发到上市往往需要10年左右的时间。而受益于生物信息学知识和大数据运用，研究人员平均只需要1～2年的时间来确定旧药的新药物靶点，老药新用能显著降低药物开发的时间成本。
2、开发投资较小
塔夫茨（Tufts）药物开发研究中心2014年提供的数据表明，开发一个新药的平均成本大约26亿美元，而据美国NIH院长Collins教授介绍，开发一只“老药的新用途”平均花费资金不到3亿美元。
3、开发风险较低
“老药”由于具有已被证明药动学特性和安全性，因此可避免ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）引起的临床高失败率。
三、“老药新用”的若干法律问题
1、“老药新用”的法律风险
“老药新用”见于三类场景，一是医疗个案的使用；二是同情用药；三是广泛性的临床适用。对于医生和患者而言，在前两种场景中所面临的风险比较大。
医生必须根据药品说明书和医典的记载用药，如果医生违反前述规则，出现治疗问题时，医生是要承担法律责任的。但在医疗个案中，有时会出现医生根据病人的情况以及对某种药品性能的熟知，推荐病人使用超越药品说明书和医典记载的已上市药物，这种情况在中医诊疗中可能更常见一些。“同情用药”与前述场景有类似的地方，但所使用的药物较为特殊。“同情用药”又被称为拓展性使用，指患有严重或危及生命的疾病且缺少替代治疗方案的患者，在不能通过已上市药品或入组药物临床试验的方式得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市审批的研究药物。
美国在使用瑞德昔韦治疗首例确诊的新冠肺炎患者时，便是适用同情用药的规定。美国是最早建立同情用药制度的国家， 20 世纪 70 年代以来，美国食品药品管理局（FDA） 一直致力于同情用药制度的建立与完善。1987 年，FDA 正式确立了药物同情使用机制。1997 年，FDA 将同情用药写入《食品药品管理现代化法》（FDAMA）。2016年，美国通过《21 世纪治愈法案》，规定药物研发者具有对患者同情用药申请评估的权利。《联邦食品药品化妆品法》（FDCA）根据该法案的规定同步作了相应修改，详细规定了同情用药的适用条件、程序等。
我国的同情用药制度建立较晚。2017 年 12 月，根据中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中关于支持拓展性临床试验的要求，提高临床急需用药的患者对试验用药的可及性，原国家食品药品监督管理总局办公厅发布了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》，向社会公开征求意见。2019 年，新修订《药品管理法》对同情用药制度作出规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”我国首次在法律层面上建立同情用药制度。
《药品管理法》明确了同情用药制度的适用条件，将适用对象限定为患有“严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病”的患者；适用同情用药制度的药物应当“正在开展临床试验”，即该药物已经获得我国临床试验审批并已处于临床试验阶段。此外，适用同情用药制度还应当满足“经医学观察可能获益，并且符合伦理原则”的必要条件。也就是说，在适用同情用药制度时，应从临床医学的角度对同情用药进行风险评估，确保药物治疗的潜在风险小于疾病发展所带来的风险。同情用药作为临床试验的一种拓展形式，应符合临床试验的伦理原则。但《药品管理法》仅对同情用药的适用程序作了概括性规定。就我国目前对同情用药的立法来看，医生和患者的具体权利并不明确，操作起来存在较大的法律风险，尤其对于医生而言，同情用药一旦效果不理想甚至失败，可能引发医疗事故纠纷，从而极大地阻碍医生、医院在紧急情况下根据同情用药原则旧药新用的积极性。我国需要对同情用药的适用标准、程序、保障措施等作出更为详细的规定。
2、老药新用的知识产权保护问题
2020年2月4日，中科院武汉病毒所发布的一则消息在国内引起轩然大波。该所于1月21日对在我国尚未上市、且具有知识产权层壁垒的药物瑞德昔韦申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途），并将通过PCT（专利合作协定）途径进入全球主要国家。有人认为，武汉病毒所抢注瑞德昔韦的知识产权，有失道义。这是对药品知识产权制度认识不足的表现。
药品的发明专利分为三类，一是药品产品专利，如化合物、组合物，这是对药品物质本体的发现创造；二是方法专利，如药品生产方法、工艺，这是针对药品的生产；三是用途专利，又称“瑞士型专利要求”，针对治疗疾病的用途，即药品的对症。如果发现药品存在超出原药品说明书的用途，可以申请第二用途专利。瑞德昔韦原用于埃博拉病毒的治疗，武汉病毒所最先发现其可用新冠病毒肺炎的治疗，因此申请了该药的第二用途专利。武汉病毒所此举是为了将来中国政府采购瑞德昔韦用于新冠病毒治疗时，获得与药品生产商吉利德公司谈价的筹码，如此操作符合国际惯例，也符合国家和人民利益。
旧药新用同样涉及到第二用途专利申请和保护的问题。虽然与新药研制相比，旧药新用的研发成本极大缩减，但毕竟也需要投入大量的资金、人力。即使有申请的途径，但在实际操作中，如何能让科研人员通过专利获利，则是需要进一步考虑的问题。毕竟，如果得不到相应的知识产权保护，将极大打击研发单位和人员的积极性。
3、老药新用的申报流程
在我国，若医生想超适应症范围用老药，须提交医院伦理审查。伦理委员会批准后，再与患者或家属签知情同意书。这也是同情用药的基本审批流程。
《药品注册管理办法》第十二条规定：对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。
旧药与新药一样，同样面临药物临床试验的问题。临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验以及人体生物利用度。目前瑞德昔韦在我国进行III期临床试验。我国没有试药方面的专门法律，国内规范试药行为的只有《药物临床试验质量管理规范》，但该规范并不具备强制性效力。实践中，临床药物试验前，试药人与院方签订的“知情同意书”也经常存在漏洞。目前很多临床试验单位在实践中并没有尊重甚至侵犯受试者的知情同意权，存在隐瞒药物风险性、解释不清或只达成口头知情同意等不规范行为。
紧急情况下，如果严格按新药申请的程序进行申报，老药新用恐怕也难以发挥及时救命的作用。因此，国家需要考虑出现突发性公共卫生事件时老药新用的特别申报程序。在此次新冠肺炎疫情中，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》，就提高相关药品临床研究的整体效率等提出了要求。
四、建议
老药新用是一项成本低、效益高的药物研发活动，在应对新类型疾病尤其是流行性疾病时，尤其能发挥巨大的作用。但由于以往对老药新用的重视不够，一方面导致老药新用经济效益低下，科研单位和人员研发积极性不高，研发成果少；另一方面，老药新用及其配套的制度，如同情用药制度等，相关的法律规定较少，可操作性不强，存在较大的法律灰色地带，令医方承担着较大的法律风险，也影响了医方老药新用的热情，前述问题整体性地影响着我国老药新用的研发工作。为改变这一局面，笔者建议国家就老药新用及其配套制度作出更为详细的法律规定，加强对老药新用的知识产权保护，对老药新用的科研工作给予鼓励和扶持，充分调动科研、医疗、生产商的积极性，共同发掘“旧药”这一巨大的宝库，以最低的成本创造出最大的效益，进一步提升国家对突发性公共卫生事件的应对能力。
来源：广西律师协会新冠肺炎疫情防控工作专项法律服务团
供稿：广西欣和律师事务所
作者：张虹
长按识别二维码即可关注广西战疫大数据
↓↓↓
